Biraghi ha iniziato la sua carriera sportiva da piccolo nelle giovanili dell’Atalanta per passare dopo quattro anni all’Inter. Nella stagione 2007-2008 è stato ceduto in prestito al Pro Sesto, per poi ritornare all’Inter che nel 2010 lo aggrega al ritiro della prima squadra guidata da Rafael Benítez. Nella stagione riesce a giocare solo 2 partite in Champions League, ma non in campionato. Nel luglio 2011 l’Inter lo manda in prestito alla Juve Stabia in Serie B con cui gioca 11 partite di campionato. Nell’annata successiva va in prestito al Cittadella sempre nella serie cadetta: gioca 32 partite di campionato e la società riscatta metà del suo cartellino. Altro cambio nel 2013/14: Biraghi si trasferisce al Catania a titolo di compartecipazione in Serie A: la squadra etnea ne acquisisce la metà del cartellino appartenente al Cittadella mentre l’altra metà rimane di proprietà dell’Inter. Sempre dai nerazzurri viene girato in prestito prima al Chievo e poi al Granada, in Spagna, quindi torna in Italia e si afferma con la maglia del Pescara.
Il 15 agosto 2017 passa in prestito oneroso alla Fiorentina per 500.000 euro con obbligo di riscatto fissato a 2 milioni, poi trascorre una parentesi all'Inter nel 2019/2020. E' il capitano della formazione viola dalla stagione 2021/22.