Ha ospitato diversi pontefici, tra cui Paolo VI (1965, il primo Papa a visitare la cattedrale), Giovanni Paolo II (1979 e 1995, in entrambe le occasioni celebrò messe storiche che richiamarono grandi folle), Benedetto XVI (2008) e Papa Francesco (2015, il quale tenne una preghiera solenne durante il suo viaggio negli Stati Uniti). Nel mese di aprile 2025, la cattedrale ha ospitato una messa solenne in onore del defunto Papa Francesco, celebrata in concomitanza con le esequie in Vaticano.
La Cattedrale di San Patrizio è stata il luogo delle esequie di figure leggendarie della storia, americana e non, come Robert F. Kennedy (1968), il campione di baseball Babe Ruth e, più recentemente, ha ospitato solenni commemorazioni per i primi soccorritori caduti negli attentati dell'11 settembre 2001. Inoltre, la cattedrale ospitò una messa commemorativa per l'icona della Pop Art, Andy Warhol.
Ogni anno (incluso il prossimo appuntamento del 17 marzo 2026), in occasione della Festa di San Patrizio la celebre sfilata percorre la Fifth Avenue passando proprio davanti alla cattedrale, che funge da punto focale spirituale per la comunità irlandese. La cattedrale ospita regolarmente stagioni concertistiche, oltre a essere stata teatro di nozze di rilievo, come quella di Jean Kennedy Smith nel 1956.
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